Forsøg med Q10 mod senfølger af Covid-19

Hvis mange af senfølgesymptomerne fra Covid-19 skyldes en nedsat energi-produktion i kroppens celler, er Q10 et godt bud på en behandling.

Et videnskabeligt forsøg med Q10-kapsler til personer med senfølger efter Covid-19 sygdom er kommet i stand i et samarbejde mellem senfølgeklinikken på Aarhus Universitetshospital og virksomheden Pharma Nord, som er den eneste producent af Q10, der kan levere forsøgsmedicinen i lægemiddelkvalitet.

Ifølge Sundhedsstyrelsen oplever cirka 10% af de smittede langvarige symptomer efter smitte med Covid-19. Det vil sige, at symptomer varer mere end fire uger efter sygdomsstart. Hos en del af disse personer fortsætter symptomerne som egentlige senfølger, hvilket vil sige, at de varer i 12 uger eller mere.

De hyppigste langvarige symptomer og senfølger er:

  • Åndenød og hoste
  • Brystsmerter, trykken for brystet og hjertebanken
  • Træthed og feber
  • Kognitive problemer som koncentrations- og hukommelsesbesvær, hovedpine, søvnforstyrrelser, perifer neuropati (nedsat/ændret følesans), svimmelhed og delir (forvirringstilstand som oftere ses hos ældre)
  • Mavesmerter, kvalme, diarre, anoreksi/nedsat appetit (hos ældre)
  • Led- og muskelsmerter
  • Symptomer på depression og angst
  • Tab af smags-/lugtesans, tinnitus, ørepine, ondt i halsen, svimmelhed
  • Hududslæt

Senfølgeramte uden behandling

Det er en udfordring, at lægerne endnu ikke har nogle behandlinger til senfølger efter Covid-19. Det er også svært for lægerne at finde noget objektivt at måle på hos de ramte patienter. De kan dog se, at musklernes evne til at trække sig sammen er ringere end forventet. Sammenholdt med det generelle symptombillede kunne det derfor tyde på, at cellernes energiomsætning er nedsat.
Lægernes teori er derfor, at cellernes energiproducerende mitokondrier er ramt. Derfor skal en gruppe patienter prøve at indtage et lægemiddel med Q10 for at se om det kan afhjælpe symptomerne.
Q10 er en hjælpeenzym der spiller en afgørende rolle for mitokondrierne evne til at producerede energi. Lægerne mener, at tilskud af Q10 i en passende terapeutisk dosering vil kunne rette op på cellernes nedsatte energiomsætning og dermed bedre livskvaliteten hos de mange sygemeldte.

Alle forsøgsdeltagere får det aktive stof

I forsøget, som er dobbelt-blindet med overkrydsning, deltager 120 patienter med Covid-19-senfølger som deles op i to grupper: Den ene gruppe får 500 mg Q10 dagligt i form af 5 stk Q10-kapsler som fordeles over dagen. Den anden gruppe får 5 stk tilsvarende, men uvirksomme placebo-kapsler dagligt i to gange seks uger med fire ugers pause imellem. Det er dog kun i den ene periode, at deltagerne får Q10, men hverken deltagere eller læger ved, hvilke kapsler der er indeholder Q10 og hvilke der ikke gør, før forsøget er afsluttet.

Vi kan tidligst forvente resultaterne af forsøget om et halvt år.

Kilder
dr.dk og Sundhedsstyrelsen

Magnesium – mineralet du ikke vil mangle

Med stigende alder, en nedsat næringsoptagelse fra tarmen, øget udskillese fra nyrerne og brug af flere slags medicin følger ofte et lavt indhold af magnesium i kroppen. En række forskere har gennemgået konsekvenserne.

En gruppe forskere fra Italien og Mexico har gennemgået, hvad vi ved om magnesium og dets rolle mod infektionssygdomme, især hos ældre mennesker. Den store mængde viden om magnesium, som forskerne præsenterer i deres artikel er dog relevant for alle, ikke mindst i disse tider, hvor COVID-19 præger dagsordenen.

I en forklaring på oprindelsen til de vigtigste menneskelige infektionssygdomme går forskerne hele 11.000 år tilbage i tiden. På det tidspunkt opstod landbruget, som radikalt ændrede primitive jæger-samleres livsstil til et fastboende liv, der omfattede tæmning af dyr. Dette scenarie introducerede en sameksistens mellem mikroorganismer, vilde dyr, husdyr og mennesker, der nu anerkendes som oprindelsen til de vigtigste menneskelige infektionssygdomme.

Før introduktionen af landbrug eksisterede der ikke store, tætte befolkningsgrupper som kunne opretholde disse omfattende infektionssygdomme i form af pandemier, der stadig bebyrder folkesundheden på trods af antibiotika og vacciner. Som vi senest har set med COVID-19 opstår der stadig nye infektionssygdomme, som vores infrastruktur hurtigt kan gøre global.

Magnesium
Magnesium er et mineral af stor fysiologisk betydning for os. Det er det fjerde mest forekommende mineral i kroppen efter calcium, natrium og kalium. Her udgør magnesium en nødvendig bestanddel i omkring 600 biologiske processer. Cirka halvdelen er enzymfunktioner, hvor magnesium er nødvendig, som både strukturel og katalytisk komponent og på de stoffer som enzymerne har behandlet.

Indholdet af magnesium i blodet repræsenterer kun en procent af kroppens magnesiumindhold, og det afspejler ikke tilstrækkelig præcist kroppens magnesiumstatus.

Magnesium er en nødvendig del af cellernes energiproduktion, i kroppens dannelse af proteiner, i cellernes omsætning af sukkerstof samt i dannelse og stabilisering af de nukleinsyrer, som vores arvemasse består af. Derudover spiller magnesium en vigtig rolle i aktiv transport af andre ioner på tværs af cellemembraner, hvilket gør at magnesium medvirker ved regulering af nervernes pirrelighed, altså hvor stor en stimulus de kræver for at udløse en respons. Magnesium er således også involveret i musklernes sammentrækning og i hjerterytmen.

Magnesium, calcium og blodtryk
Flere undersøgelser har vist, at magnesiumtilskud er i stand til at sænke blodtrykket i varierende grad. Man kan øge den blodtrykssænkende virkning yderligere, hvis magnesium indtages som en kombination af forskellige magesiumformer, gerne i kombination med andre mineraler som kalium, calcium. En reduktion at natriumindtaget (mindre salt) kan også hjælpe.

Kroppens celler – bortset fra knogleceller – skal have et lavt calciumindhold, og det kan magnesium forhindre ved at fungere som en naturlig calciumkanalblokker, hvor magnesium sidder i cellevæggene og hindrer calcium i at trænge ind. En af de mekanismer som magnesium bruger til at sænke blodtrykket er denne mekanisme som også er involveret, når magnesium gives sammen med aminosyren taurin. Denne kombination kan – ud over at sænke blodtrykket – forbedre insulinresistens, modvirker plakdannelse i blodårene, forhindre arytmier og stabilisere blodpladerne.

Et lavt indhold af magnesium i kroppen medfører et lavt indhold af prostaglandin E1, hvilket forårsager at blodkarrene trækker sig sammen og hæver blodtrykket.

Prostaglandiner er en gruppe forskellige signalstoffer dannet af fedtsyrer, som enten hæmmer eller fremmer hormoner og andre signalstoffer.

Linolsyre er en udbredt omega-6 fedtsyre i en række planteolier, som vi ikke skal have for meget af. Her kommer magnesium også ind, i kraft af at det er nødvendigt for funktionen af enzymet delta-6-desaturase. Det er mængden af denne enzym, der bestemmer hvor meget linolsyre kroppen kan omdanne til den antiinflammatoriske gamma-linolensyre (GLA).

Magnesiummangel signalstoffer og energiproduktion
Mangel på magnesium i blodet stimulerer nogle magnesium-transportproteiner som fremprovokerer udskillelse af det magnesium, som findes inde i cellerne. I takt med at cellernes magnesiumindhold falder påvirkes cellernes evne til at signalere, det vil sige udskille signalstoffer.

Magnesiummangel påvirker også cellernes energiproducerende mitokondrier til at frigive deres magnesium, hvilket igen nedsættes mitokondriernes evne til at producere energi til kroppen og øger deres produktion af frie radikaler.

Magnesium og immunforsvaret
Mineralet magnesium udfylder vigtige roller i både vores uspecifikke og specialiserede immunforsvar. Magnesium er eksempelvis nødvendigt for dannelse af immunoglobulin G, som er kroppens dominerende antistof. Det er nødvendigt for enzymer knyttet til vores uspecifikke immunitet, for antistoffers bindingsevne, for funktionen og effektiviteten af alle former for hvide blodlegemer, og så sænker det dannelse af stoffer der fremmer inflammation i kroppen, herunder cytokiner.

Magnesium er også et anti-histamin, idet magnesium påvirker mast-cellernes produktion og udskillelse af histamin. Med andre ord er tilstrækkeligt magnesium i stand til at hæve tærsklen for, hvornår kroppen får en allergisk reaktion fra histamin.

Magneium spiller en vigtig rolle for lungefunktionen, og hos personer med astma har tilskud af magnesium vist sig at kunne fremme udvidelse af luftrørerne og forbedre lungefunktionen.

Magnesium er også vigtigt for kroppens evne til at udføre programmeret celledød. Det vil sige udslettelse af celler som ikke længere er nødvendige. Programmeret celledød er blandt andet vigtig for at undgå udvikling af kræft.

Også magnesium-transportproteinet MAGT1 er afgørende for immunsystemets funktion, og for få af disse transportproteiner menes at kunne nedsætte effekten af visse enzymfunktioner.

Magnesium, inflammation og oxidativ stress
Undersøgelser med dyr har vist, at mangel på magnesium øger inflammation i kroppen, svækker immunforsvaret og forværrer immunsystemets stress-respons. Derudover svækkes T-cellerne, hvis funktion det er at undersøge kroppens celler for smitte og kræft. Hvis cellerne er inficerede eller kræftramte, bliver de dræbt af T-cellerne.

En kost der indeholder for lidt magnesium er knyttet til et vedvarende lavt niveau af inflammation i kroppen som igen er knyttet til for tidlig aldring, en øget tilbøjelighed til infektionssygdomme samt adskillige kroniske sygdomme og hos ældre mennesker.

Et underskud af magnesium i kroppen gør blodpladerne mere klæbrige og får dem til at klumpe sig sammen. Derudover har et lavt magnesium-niveau en negativ indflydelse på funktionen af kroppens endothel, som består af et enkelt lag af flade celler, der beklæder indersiden af blodkar, lymfekar og hjertet. Endothelet udøver en vigtig funktion, idet udvekslingen af blandt andet nærings- og affaldsstoffer mellem blod og væv foregår gennem endothelet.

Forskning har også vist at metabolisk syndrom forekommer hyppigere hos personer med et lavt magnesium-niveau. Metabolisk syndrom er et kompleks af symptomer med forhøjet blodtryk, nedsat insulinfølsomhed, fedt om maven og forhøjet kolesterol.
Magnesium synes at have antixidant-lignende egenskaber. Mangel på magnesium er knyttet til oxidativ stress og et nedsat antioxidant-forsvar. Oxidantiv stress skyldes en ubalance mellem frie radikaler og antioxidanter. Frie radikaler er en naturlig del af vores stofskifte, men bliver der for mange i forhold til kroppens antioxidanter, medfører det helbredsproblemer.

Omvendt viser forskning, at tilførsel af magnesium på forskellig vis forbedrer mitokondriernes funktion.

Magnesium og D-vitamin
Mangler man magnesium, kan det betale sig at chekke D-vitaminniveauet også. Magnesium og D-vitamin samarbejder i kroppen. Det vi normalt forstår som D-vitamin – eksempelvis fra sollys eller fra kosten – er ikke aktivt, men et pro-vitamin, som først skal gøres aktivt. Det sker ved hjælp af hydroxyleringsprocesser i henholdsvis leveren og nyrerne, hvorefter det aktive D-vitamin fungerer som et hormon i kroppen. Denne omdannelse fra pro-vitamin til aktivt D-vitamin er afhængig af magnesium. Det får som konsekvens, at mangler vi magnesium, aktiveres mindre D-vitamin i kroppen.

D-vitamin i dets forskellige stadier af hydroxylering transporteres rundt i blodet ved hjælp af transportproteiner. Her er magnesium nødvendigt for D-vitaminets evne til at kunne binde sig til transportproteinet.

Magnesium spiller også en afgørende rolle i biskjoldbruskkirtlernes produktion og omsætning af parathyreoideahormon (PTH), der regulerer niveauet af kalk i kroppen. Det får igen konsekvenser for udskillelsen af PTH til blodet, hvis kroppen mangler magnesium.

D-vitamin spiller en vigtig rolle i kroppens omsætning af magnesium ved at stimulere optagelsen af magnesium fra tarmen og modvirke udskillelse af magnesium fra nyrerne.

Fedme er en tilstand, der er knyttet til en lav magnesiumindtagelse og et lavt indhold af vitamin D i blodet.

Magnesium og infektionssygdomme hos ældre
Aktivt D-vitamin spiller en vigtig rolle for forløbet af infektionssygdomme, da det regulerer kroppens immunforsvar. Mangel på D-vitamin er knyttet til en øget risiko for at få en infektionssygdom. Det kan delvis forklares som en magnesiummangel, fordi der aktiveres for lidt D-vitamin i kroppen. Det er dog vist, at ældre mennesker, som får tilskud af D-vitamin, opnår en nedsat risiko for at pådrage sig en infektionssygdom. Det er også vist, at ældre menneskers indhold af magnesium har betydning for deres risiko for at blive ramt af en bakterie-infektion.

Ældre mennesker kan godt opretholde et velfungerende immunforsvar, men en række kroniske sygdomme nedsætter immunforsvarets evne til at bekæmpe infektioner og respondere på vacciner. Ældre mennesker har således en fire gange forhøjet risiko for hospitalsindlæggelse med en akut infektion sammenlignet med den almindelige befolkning.

Det er vigtigt at måleværdierne for magnesium ligger i normalområdet, idet både for lavt og for højt indhold af magnesium er forbundet med en øget kortfristet dødelighed hos denne gruppe.

Hos gruppen af ældre har et lavt indhold af magnesium i blodet med ret høj sikkerhed vist sig at kunne forudsige hyppige genindlæggelser ved akut forværring af kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL).

Har man kronisk leverbetændelse type B (hepatitis B) øges risikoen over en årrække for at få leverkræft. Her kan magnesium spille en vigtig rolle ved at hæmme udviklingen af denne virusinfektion til leverkræft.

Magnesium og Covid-19
Infektion med COVID-19 er kendetegnet ved et meget forskelligt symptombillede fra person til person. Symptomerne kan spænde lige fra milde influenzalignende symptomer til en livstruende lungebetændelse, cytokinstorm og svigt af op til flere organer. Covid-19 karakteriseres derfor som en systemisk sygdom, hvilket vil sige, at den spreder sig til hele kroppen.

Ernæringsfaktorer synes at være vigtige for, hvor alvorligt infektionen udvikler sig samt for prognosen. Forskning har vist, at både magnesium og D-vitamin synes at være vigtige ernæringsfaktorer af betydning for, hvor alvorligt Covid-19 udvikler sig.

Ældre mennesker er i større risiko for alvorlige symptomer fra Covid-19 end yngre. Personer der er ramt af fedme har også større risiko for et alvorligt forløb af Covid-19, lige som denne gruppe også er knyttet til en lav magnesium-indtagelse og en lav D-vitaminstatus.

Magnesiums vigtige rolle for lunge- og hjertefunktion er allerede nævnt. Data har endvidere vist, at 60% af kritisk syge patienter på intensiv-afdelinger har har magnesiummangel i varierende grad.

Samlet set er der støtte til at betragte magnesium som et anti-Covid-19-næringsstof.

Refs.
Dominguez LJ, et al. Magnesium in infectious diseases in older people. Nutrients 2021.13(1):180.

Houston M. The role of magnesium in hypertension and cardiovascular disease. J Clin Hypertens (Greenwich). 2011;13(11):843-7.

Styrket evidens for D-vitamins evne til at hæmme Covid-19

Stadig mere forskning tyder på, at et højt niveau af D-vitamin i kroppen hæmmer virusinfektioner og herunder Covid-19.

Som tiden går, kommer der stadig flere videnskabelige artikler, der samlet set styrker evidensen for, at et tilstrækkeligt niveau af D-vitamin i blodet er i stand til at nedsætte risikoen for COVID-19-infektion og alvorlige symptomer heraf.

Den seneste artikel i denne række omhandler et meget stort studie, der inkluderer testdata fra mere end 190.000 patienter i 50 amerikanske stater.

Studiet, der er offentliggjort i tidsskriftet PLoS ONE viste et omvendt forhold mellem indholdet af D-vitamin i blodet og positive analysesvar på Covid-19. Mere præcist viste analysen, at hos personer med et utilstrækkeligt D-vitaminniveau, det vil sige et niveau i blodet på mindre end 20 ng/ml, hvilket svarer til 50 nmol/l, var der 54% flere der testede positiv for Covid-19 sammenlignet med dem, der havde et D-vitaminniveau på mellem 75-85 nmol/l.

En tidligere undersøgelse fra 2011 udgivet i British Journal of Nutrition nævner, at hver gang blodets indhold af D-vitamin øges med 4 ng/ml svarende til 10 nmol/l er det forbundet med en 7% nedsat risiko for sæsonmæssig virusinfektion svarende til cirka 1.75% per nmol/l. Det er meget tæt på forskernes kalkulerede risikonedsættelse på 1.6% per nmol/l for Covid-19.

I USA har foreningen the Endocrine Society, der er specialister i hormonforstyrrelser, udarbejdet følgende retningslinier for at opnå et niveau af D-vitamin i blodet på mindst 75 nmol/l:

  • Spædbørn bør tage 400 – 1000 IU (10 – 25 µg)
  • Børn bør tage 600 – 1000 IU (15 – 25 µg)
  • Voksne bør tage 1000 – 1500 IU (25 – 38 µg)

IU = Internationale enheder.
µg = mikrogram

For svært overvægtige voksne, dvs. personer med et BMI over 30 kan behovet være 2-3 gange højere.

Refs.

Kaufman HW, et al. SARS-CoV-2 positivity rates associated with circulating 25-hydroxyvitamin D levels. PLoS One. 2020;15(9):e0239252.

https://www.healio.com/news/endocrinology/20131127/endocrine-society-publishes-clinical-practice-guidelines-for-vitamin-d-deficiency

Maghbooli Z, et al. Vitamin D sufficiency, a serum 25-hydroxyvitamin D at least 30 ng/mL reduced risk for adverse clinical outcomes in patients with COVID-19 infection. PLoS One. 2020; 15(9): e0239799.

Vitamin D og K nedsætter dødeligheden

Grafer

Som forskningen bekræfter, kan D-vitamin mere end at styrke knoglevævet og K-vitamin mere end at hjælpe blodet til at koagulere.

Forskning knytter lave niveauer i kroppen af de to fedtopløselige vitaminer D og K til en øget statistisk sandsynlighed for at dø og derudover – sandsynligvis – til flere episoder med hjerte-karsymptomer sammenlignet med personer med normale niveauer af disse vitaminer.

Fundet af denne sammenhæng stammer fra en gruppe hollandske forskere, der anvendte data fra en undersøgelse påbegyndt i 1997 og udgivet i 2017 om effekten af vitamin K samt om hvor udbredt manglen på dette vitamin er.

Vigtige for knogler

Både D- og K-vitamin er for eksempel vigtige faktorer for opbygning og vedligeholdelse af knoglevæv. Forskning peger på en samvirkende effekt af D- og K-vitamin i kroppen ved at D-vitamin stimulerer dannelse af K-vitamin-afhængige proteiner.

Der indgik data fra knap 5000 middelaldrende deltagere i den nye undersøgelse, hvoraf ca. halvdelen var kvinder. Forskerne målte indholdet af D og K-vitamin i blodprøver fra deltagerne ved undersøgelsens start. Oplysninger om dødelighed fik forskerne fra et kommunalt register og data fra episoder med hjerte-karsygdom fra hospitaler.

Deltagerne udfyldte spørgeskemaer der gav detaljerede oplysninger om demografisk, sundhedsrelateret adfærd, diagnose af hjerte-kar- og nyresygdomme, familiehistorie, etnicitet, uddannelse medicinforbrug og mængden af sportsudøvelse.

Konklusioner

I deltagergruppen af gennemsnitlige, midaldrende personer, fandt forskerne, at 20% led af mangel på både D-vitamin- og K-vitamin. Denne mangel var forbundet med en forøget risiko for at dø sammenlignet med personer med et normalt niveau af disse to vitaminer. Dødsrisikoen fra denne kombinerede mangel var større end den sammenlagte risiko fra D-vitaminmangel og K-vitaminmangel alene. Med hensyn til dødelighed af og episoder med symptomer fra hjerte-karsygdom, blev der set en tendens, men den var ikke tilstrækkelig statistisk sikker.

Ref.
van BallegooijenAJ, et al. Combined low vitamin D and K status amplifies mortality risk: a prospective study. Eur J Nutr. 2020. E-pub ahead of print.

Forskning tyder på gavn af D-vitamin mod Corona-virus

D-vitamin er et steroidhormon, der er meget vigtigt for vores immunsystem. Forskning peger på en sandsynlig gavnlig effekt af tilskud med D-vitamin mod virusinfektioner og herunder Coronavirus.

Tilskud af D-vitamin kan hjælpe til at modstå luftvejsinfektioner og herunder Coronavirus eller mindske sygdommens sværhedsgrad ifølge en gruppe irske forskere.

Sammenhængen mellem mangel på D-vitamin og en øget risiko for at få en infektionssygdom har været anet i mere end 100 år. Det begyndte med den iagttagelse, at børn med rakitis, også kendt som engelsk syge, som forårsager bløde knogler og væksthæmning på grund af D-vitaminmangel, var tilbøjelige til at få infektioner i luftvejene.

Som årene er gået er implikationerne af D-vitaminmangel på immunsystemet er blevet stadig mere klare. D-vitamin er i dag anerkendt for dets betydning for et velfungerende immunsystem, og vi ser, at patienter med luftvejssygdom ofte mangler D-vitamin. Virusinfektioner i luftvejene er almindelige hos denne gruppe og er den vigtigste udløsende faktor for akut forværring og hospitalsindlæggelse hos børn og voksne med astma og andre luftvejssygdomme.

En meta-analyse fra 2019 af sammenlagt otte videnskabelige undersøgelse med deltagelse af 21.000 personer viste, at dem med et D-vitaminniveau i blodet under 50 nmol/l havde en 64% forøget risiko for at pådrage sig en såkaldt samfundserhvervet lungebetændelse.

Forskernes anbefalinger
På baggrund af dette og den aktuelle Corona-epidemi, hvor vi endnu ikke har en vaccine eller anden effektiv medicin mod virusinfektioner samt det faktum, at D-vitaminmangel er udbredt i Irland, især blandt ældre, hospitalspatienter og plejehjemsbeboere, har en gruppe irske forskere fra forskellige institutioner i Dublin skrevet en artikel udgivet i tidsskriftet Irish Medical Journal. Her anbefaler forskerne, at alle ældre, hospitalsindlagte, plejehjemsbeboere og andre særligt udsatte grupper så som diabetikere, immunsvækkede, personer med mørk hud, vegetarer, veganere, overvægtige, rygere og sundhedsarbejdere får et tilskud af D-vitamin i størrelsesorden 20 – 50 mikrogram dagligt for at øge deres modstandskraft mod Covid-19 virusset. Forskerne anbefaler derudover, at dette råd udvides til at gælde for befolkningen generelt.

Nu er korrelation ikke det samme som kausalitet. Med andre ord, selv om vi ser en sammenhæng mellem lavt D-vitaminniveau og øget sygdomsrisiko fra virus, så kunne det i princippet skyldes andre årsager. Forskerne opremser imidlertid en række molekylære mekanismer, ved hvilke vitamin D-mangel hæmmer resistens over for virusinfektion i luftvejene og som kan være involveret i hvor godt en virus-inficeret person klarer sig. De nært beslægtede Covid-MERS vira er inkluderet i denne sammenhæng.

Kilder:
Aranow C. Vitamin D and the Immune System. J Investig Med. 2011;59(6): 881–86.

Khajavi A, et al. The rachitic lung: pulmonary findings in 30 infants and children with malnutritional rickets. Clin Pediatr (Phila) 1977;16:36–38.

Zdrenghea MT, et al. Vitamin D modulation of innate immune responses to respiratory viral infections. Rev Med Virol. 2017;27(1).

McCartney DM, et al. Optimisation of Vitamin D Status for Enhanced Immuno-protection Against Covid-19. Ir Med J. 2020;113(4):58.

Se også dette interview med Dr. JoAnn E. Manson fra Harvard Medical School:
Does Vitamin D Protect Against COVID-19?